Een raamwerk voor sterk gemultiplexte dextramer mapping en voorspelling van T- celreceptorsequenties voor antigeenspecificiteit particular
T-celreceptor (TCR) antigeenspecifieke herkenning is essentieel voor het adaptieve immuunsysteem. Het bouwen van een TCR-antigeen-interactiekaart was echter een uitdaging vanwege de duizelingwekkende diversiteit van TCR’s en antigenen. Dienovereenkomstig zijn recentelijk sterk gemultiplexte dextrameer-TCR-bindingsassays ontwikkeld, maar het nut van de daaruit voortvloeiende grote datasets wordt beperkt door het ontbreken van robuuste rekenmethoden voor normalisatie en interpretatie.
Hier presenteren we een computationeel raamwerk dat een nieuwe methode omvat, ICON (Integrative CONtext-specific Normalization) , voor het identificeren van betrouwbare TCR-pMHC (peptide-major histocompatibiliteitscomplex) interacties en een op neurale netwerk gebaseerde classificatie TCRAI die beter presteert dan andere state-of- geavanceerde methoden voor het voorspellen van TCR-antigeenspecificiteit. We hebben verder aangetoond dat we door ICON en TCRAI te combineren nieuwe subgroepen van TCR ‘s kunnen ontdekken die through verschillende mechanismen aan een bepaalde pMHC binden . Ons raamwerk vergemakkelijkt de identificatie en het begrip van TCR-antigeen-specifieke interacties voor fundamenteel immunologisch onderzoek en klinische immuunmonitoring.
Kwantificeren persistentie in de T-celsignalering netwerk through een optisch bestuurbaar antigen receptor
T-cellen maken onderscheid tussen gezonde en geïnfecteerde cellen met een opmerkelijke gevoeligheid bij het opzetten van een immuunrespons, waarvan wordt aangenomen dat deze afhankelijk is van T-cellen die stimuli van meerdere antigeenpresenterende celinteracties combineren tot een krachtigere respons. Om het vermogen van T-cellen om dit te bereiken te kwantificeren, hebben we een antigeenreceptor ontwikkeld die optisch afstembaar is binnen celconjugaten, die controle geeft over de duur en intensiteit van intracellulaire T-celsignalering.
We observeren een beperkte persistentie binnen het intracellulaire netwerk van T-cellen bij verstoring van de receptorinvoer, waarbij signalen volledig verdwijnen in ~ 15 minuten, en tonen direct aan dat aanhoudende proximale receptorsignalering vereist is om gentranscriptie te behouden. T-cellen accumuleren dus voornamelijk de output van genexpressie in plaats van discrete intracellulaire signalen te integreren. Door optische controle te ontwikkelen in een klinisch relevante chimere antigeenreceptor (CAR), laten we zien dat deze beperkte signaalpersistentie kan worden benut om CAR-T-celactivering drievoudig te verhogen met behulp van pulserende stimulatie. Onze resultaten zijn waarschijnlijk meer in het algemeen van toepassing op de signaleringsdynamiek van andere cellulaire netwerken.
Tumorafstotende eigenschappen van gp100 209- specifieke T-cellen correleren met T- celreceptorbindingsaffiniteit voor het wildtype in plaats van anker-gemodificeerd antigeen
Hoewel er uitzonderingen en uitschieters zijn, correleren T-celfunctionele responsen in het algemeen met de affiniteit van een TCR voor een peptide/MHC-complex. In een latest beschreven uitschietergeval bond de meest veelbelovende klinische kandidaat in een reeks van TCR’s die specifiek zijn voor het gp100 209 melanoomantigeen met de zwakste oplossingsaffiniteit en produceerde de minste hoeveelheid cytokine in vitro. Hypothesen voor dit uitbijtergedrag omvatten ongebruikelijke cytokine-expressiepatronen die voortkomen uit een atypische TCR-bindinggeometrie. Door dit geval in meer element te bestuderen, ontdekten we hier dat uitbijtergedrag niet te wijten is aan ongebruikelijke cytokinepatronen of TCR-binding, maar aan het gebruik van een positie 2-anker-gemodificeerde peptidevariant in in vitro experimenten in plaats van het wildtype antigeen dat aanwezig is in levend.
Hoewel de met anker gemodificeerde variant op grote schaal is gebruikt in de basis- en klinische immunologie als een surrogaat voor het wildtype peptide, heeft eerder werk aangetoond dat TCR’s duidelijk onderscheid kunnen maken tussen de twee. We laten zien dat wanneer rekening wordt gehouden met deze differentiële herkenning, de functionele eigenschappen van gp100 209- specifieke TCR’s volgen met hun affiniteit voor het peptide/MHC-complex. Naast het aantonen van de correlaten met T-celfunctie voor een klinisch relevante TCR , bieden onze resultaten belangrijke overwegingen voor de selectie van TCR’s voor immunotherapie en het gebruik van gemodificeerde peptiden in de immunologie.
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2002793-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 1220 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2002188-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 175 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2002188-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 220 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2002188-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 355 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2002188-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 435 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2002188-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 1185 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2004826-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 180 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2004826-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 225 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2004826-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 380 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2004826-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 465 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2004826-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 1285 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| PAC578Hu01 | Cloud-Clone | 100ul | EUR 245 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| PAC578Mu01 | Cloud-Clone | 100ul | EUR 252 |
Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| PAC578Ra01 | Cloud-Clone | 100ul | EUR 266 |
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Rat) |
|||
| 4-PAC578Ra01 | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Rat Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Mouse) |
|||
| 4-PAC578Mu01 | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Mouse Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Rat), PE |
|||
| 4-PAC578Ra01-PE | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Rat Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with PE. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Rat), APC |
|||
| 4-PAC578Ra01-APC | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Rat Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with APC. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Rat), Cy3 |
|||
| 4-PAC578Ra01-Cy3 | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Rat Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with Cy3. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Rat), HRP |
|||
| 4-PAC578Ra01-HRP | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Rat Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with HRP. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Mouse), PE |
|||
| 4-PAC578Mu01-PE | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Mouse Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with PE. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Rat), FITC |
|||
| 4-PAC578Ra01-FITC | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Rat Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with FITC. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Mouse), APC |
|||
| 4-PAC578Mu01-APC | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Mouse Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with APC. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Mouse), Cy3 |
|||
| 4-PAC578Mu01-Cy3 | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Mouse Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with Cy3. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Mouse), HRP |
|||
| 4-PAC578Mu01-HRP | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Mouse Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with HRP. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Mouse), FITC |
|||
| 4-PAC578Mu01-FITC | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Mouse Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with FITC. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Rat), Biotinylated |
|||
| 4-PAC578Ra01-Biotin | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Rat Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with Biotin. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Mouse), Biotinylated |
|||
| 4-PAC578Mu01-Biotin | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Mouse Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with Biotin. |
|||
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Rat), APC-Cy7 |
|||
| 4-PAC578Ra01-APC-Cy7 | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Rat Pim-1 Oncogene (PIM1). This antibody is labeled with APC-Cy7. |
|||
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066795-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 265 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066795-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 355 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066795-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 660 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066795-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 810 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066795-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 2330 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066801-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 275 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066801-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 365 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066801-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 675 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066801-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 835 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066801-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 2395 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066807-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 285 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066807-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 380 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066807-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 710 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066807-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 875 |
PE-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066807-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 2525 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066796-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 265 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066796-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 355 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066796-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 660 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066796-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 810 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066796-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 2330 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066797-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 265 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066797-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 355 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066797-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 660 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066797-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 810 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066797-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 2330 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066799-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 205 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066799-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 255 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066799-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 450 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066799-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 545 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066799-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 1530 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066802-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 275 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066802-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 365 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066802-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 675 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066802-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 835 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066802-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 2395 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066803-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 275 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066803-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 365 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066803-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 675 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066803-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 835 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066803-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 2395 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066805-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 205 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066805-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 260 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066805-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 460 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066805-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 560 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066805-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 1570 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066808-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 285 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066808-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 380 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066808-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 710 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066808-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 875 |
APC-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066808-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 2525 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066809-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 285 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066809-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 380 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066809-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 710 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066809-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 875 |
Cy3-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066809-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 2525 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066811-01mL | MyBiosource | 0.1mL | EUR 215 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066811-02mL | MyBiosource | 0.2mL | EUR 270 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066811-05mL | MyBiosource | 0.5mL | EUR 485 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066811-1mL | MyBiosource | 1mL | EUR 590 |
HRP-Linked Polyclonal Antibody to Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
| MBS2066811-5mL | MyBiosource | 5mL | EUR 1655 |
Pim-1 Oncogene (PIM1) Polyclonal Antibody (Human, Mouse, Rat) |
|||
| 4-PAC578Hu01 | Cloud-Clone |
|
|
|
Description: A Rabbit polyclonal antibody against Human, Mouse, Rat Pim-1 Oncogene (PIM1) |
|||
Prolifererende cel nucleair antigen direct met androgene receptoren en verbetert androgeen receptor gemedieerde signalering
Androgeenreceptor (AR) en/of zijn constitutief actieve splitsingsvarianten (AR-V’s), zoals AR-V7 en ARv567es, zijn vereist voor de groei en overleving van prostaatkankercellen en de progressie van kanker. Prolifererend celkernantigeen (PCNA) wordt bij voorkeur tot overexpressie gebracht in alle kankers en voert zijn functies uit door interactie met talrijke partnereiwitten. Het doel van de huidige studie was om de mogelijke rol van PCNA bij de regulatie van AR-activiteit te onderzoeken.
Een identieke consensussequentie van de PCNA-interacting protein-box (PIP-box) werd geïdentificeerd aan het N-uiteinde van AR-eiwitten van mens, muis en rat. Er werd gevonden dat PCNA complexen vormt met de volledige AR (AR-FL) en AR-V7, die verzwakt kunnen worden door de kleinmoleculige PIP-box-remmer, T2AA. PCNA vormt ook een complicated met ARv567es en recombinant AR-eiwit. De PCNA-remmers, PCNA-I1S en T2AA, remden de AR-transcriptieactiviteit en de expressie van AR-doelgenen in LNCaP-AI- en 22Rv1-cellen, maar niet in AR-negatieve PC-3-cellen. De knock-down van PCNA-expressieverminderde door dihydrotestosteron gestimuleerde AR-transcriptieactiviteit en schafte het remmende impact van PCNA-I1S op AR-activiteit af. De PCNA-remmer, PCNA‑I1, oefende additieve groeiremmende effecten uit met androgeendeprivatie en enzalutamide in cellen die AR‑FL of AR‑FL/AR‑V7 tot expressie brengen, maar niet in AR‑negatieve PC‑3-cellen.
Tenslotte R9-AR-PIP, een klein peptide imiterende AR PIP-box , bleek te binden aan GFP-PCNA in Okay d van 2,73 pM en remmen de expressie van AR doelgenen, AR transcriptionele activiteit en de groei van AR tot expressie cellen. Over het geheel genomen suggereren deze gegevens sterk dat AR een PCNA-partnereiwit is en een interactie aangaat met PCNA through de PIP-box en dat het richten op de PCNA-AR-interactie een innovatieve en selectieve therapeutische strategie kan zijn tegen prostaatkanker, met title castratieresistente prostaatkankers constitutief actieve AR-V’s tot overexpressie brengen.
Nieuwe EGFRvIII-specifieke chimere antigeenreceptor – T-cellen met hoge affiniteit elimineren effectief humaan glioblastoom
Doelstellingen: Het toenemende succes van chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie bij hematologische maligniteiten versterkt de toepassing ervan bij veel andere kankertypes en met hernieuwde aandacht voor de toepassing ervan op solide tumoren. We presenteren een nieuwe CAR tegen glioblastoom, een agressief, kwaadaardig glioom, met een sombere overlevingskans waarvoor de behandelingsopties al meer dan een decennium onveranderd zijn gebleven.
Methoden: We gebruiken het humane Retained Show (ReD) antilichaamplatform (Myrio Therapeutics) om een nieuw enkelketenig variabel fragment (scFv ) te identificeren dat de epidermale groeifactorreceptormutant variant III (EGFRvIII), een veel voorkomende en tumorspecifieke gevonden mutatie, herkent bij glioblastoom. We gebruiken zowel functionele in vitro- assays als een in vivo orthotopisch xenotransplantaatmodel van glioblastoma om de functie van onze nieuwe CAR, GCT02 genaamd, te onderzoeken, gericht met behulp van muizen CAR T-cellen.
Resultaten: Onze EGFRvIII-specifieke scFv bleek een veel hogere affiniteit te hebben dan gerapporteerde comparatoren die reverse-engineered waren op foundation van monoklonale antilichamen. Ondanks de hogere affiniteit doden GCT02 CAR T-cellen op gelijke wijze, maar scheiden ze lagere hoeveelheden cytokine af. Bovendien mediëren GCT02-CAR T-cellen ook snelle en volledige tumoreliminatie in vivo .
Conclusie: We presenteren een nieuwe EGFRvIII-specifieke CAR, met effectieve antitumorfuncties , zowel in vitro als in een xenotransplantaatmodel van humaan glioblastoom.